Статьи

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Частота их применения увеличивается с возрастом. Данные препараты получают, по разным данным, от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 мес. в году или постоянно.

Спектр патологии, при которой используются НПВП, чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра) он включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее), а также ишемическую болезнь сердца (табл. 1). НПВП, в т. ч. ацетилсалициловая кислота (АСК), в настоящее время широко применяются с целью облегчения боли, уменьшения воспаления и снижения температуры тела [1].

Большое значение имеет прием кардиологических дозировок АСК, относящейся к группе неселективных НПВП. Низкие дозы АСК используются обычно с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Это наиболее распространенный класс медикаментов, используемых в США [2].

В настоящее время среди пациентов распространена практика самолечения, применения препаратов на основе собственного опыта, советов знакомых и членов семьи, а также рекомендаций фармацевтов. Подобные действия нередко приводят к неправильному подбору терапии, высокому риску развития побочных и нежелательных явлений, осложнению течения заболеваний.

Зарубежная практика демонстрирует часто самостоятельное применение пациентами НПВП с преимущественно обезболивающей целью – так называемых «pain-killers» для купирования приступов соматической и головной боли. Чаще НПВП используют пожилые больные. Опрос людей старше 65 лет показал, что 70% из них пользуются данным видом терапии как минимум 1 р./нед., а 34% пациентов из общего числа принимающих НПВП – ежедневно [3].

Одной из важных проблем, связанных с применением НПВП, является их повреждающее действие на ЖКТ. Наиболее часто происходит повреждение желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Для обозначения данной патологии используется термин «НПВП-гастропатия», или лекарственно-индуцированное поражение желудка.

По результатам исследования McDonald (1997), включавшего 126 тыс. больных с продолжительностью наблюдения в течение 3-х лет, было определено, что НПВП увеличивают риск тяжелого поражения желудка и ДПК в 3,9 раза, риск кровотечения и перфорации – в 8 раз.

Несмотря на успехи фармакологии и схемы профилактики осложнений, проблема НПВП-индуцированных поражений ЖКТ остается весьма актуальной. По результатам метаанализа 65 исследований на объединенной группе, включавшей 224 тыс. пациентов, у 61 тыс. было выявлено кровотечение или перфорации верхних отделов ЖКТ, что привело к смерти 5 тыс. больных. При анализе взаимосвязи летального исхода от кровотечения и приема НПВП было установлено, что смертность от кровотечения или перфорации при приеме НПВП составляла 16,4, в противоположность 8,2 у больных, не принимавших НПВП. Смерть от кровотечения и перфорации при приеме НПВП возросла с 14,7% в 1997 г. до 20,3% в 2008 г. [4].

При этом у разных групп больных выявлена различная частота развития побочных эффектов терапии. Факторами риска развития НПВП-гастропатий являются пожилой возраст, женский пол, язвенный анамнез, заболевания печени, сердечная и почечная недостаточность, злоупотребление алкоголем, прием лекарственных препаратов (табл. 2). Однако влияние и вклад каждого из факторов в развитие индуцированной патологии различны [5].

Действие НПВП основано на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), представленного в виде ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Необходимый противовоспалительный эффект достигается за счет угнетения активности ЦОГ-2. Однако одновременное блокирование активности ЦОГ-1 приводит, с одной стороны, к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке (СО) желудка, а с другой, – к уменьшению агрегации тромбоцитов за счет снижения синтеза тромбоксана (рис. 1). Функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной СО является протективной. Соответственно, происходит снижение защитной функции со стороны слизистой, и развивается риск кровотечения со стороны свертывающей системы крови. Именно эти процессы и являются ведущими в развитии НПВП-гастропатий [6, 7].

Следует отметить наличие как местного, так и системного действия НПВП на СО желудка (рис. 2). Так, пероральное применение таблетированных форм препаратов, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой, приводит к более быстрому развитию поражений слизистых. Применение парентеральных или ректальных форм также сопровождается деструктивным действием на ЖКТ, однако в более продолжительные сроки [6].

Морфологической особенностью НПВП является обширное точечное поражение СО, преимущественное расположение дефектов в области желудка. С клинической точки зрения выделяют 3 основных вида повреждения СО пищевода, желудка и ДПК: точечные кровоизлияния различной интенсивности, эрозии и язвы (рис. 3). Указанные поражения встречаются с различной частотой. Так, диспептические проявления диагностируются в 20–30% случаев, язва желудка – в 5–8%, язва ДПК – в 3–5%, осложнения язвенной болезни (кровотечение, перфорация) – в 1–1,5%. На фоне продолжающегося приема НПВП гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением [10].

В реальной клинической практике приходится сталкиваться не только с поражением верхних отделов ЖКТ, но и с энтеропатией. По данным аутопсий, поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП, против 0,6% у больных, не принимавших НПВП. При проведении энтероскопии тощей и подвздошной кишок изъязвления отмечаются у 47% больных ревматоидным артритом, принимавших НПВП. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии. По данным капсульной и двухбалонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16–88% больных [10–16].

Эффективным способом снижения риска развития поражений СО верхних отделов ЖКТ является использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (например, ибупрофен), а также препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид).

Для уменьшения частоты развития опасных осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относятся семейство коксибов (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб), мелоксикам, нимесулид и др. Ряд крупных исследований, таких как MELISSA, CLASS, VIGOR, TARGET, подтвердили, что на фоне приема этих препаратов серьезные осложнения (желудочно-кишечное кровотечение и перфорации язв) возникают значительно реже, чем при использовании традиционных неселективных НПВП. Однако считать их полностью безопасными нельзя [17].

Главный недостаток коксибов – повышение риска острых сердечно-сосудистых событий. Ведь именно по результатам исследований рофекоксиба использование некоторых препаратов этой группы было запрещено из-за опасности развития инфаркта миокарда. Все НПВП способны оказывать негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Однако именно селективные НПВП традиционно ассоциируются многими врачами с риском кардиоваскулярных осложнений [18].

Благодаря созданию комбинаций НПВП и гастропротекторов стало возможным снижение риска осложнений противовоспалительной терапии. В 1990-х гг. распространение получил комбинированный препарат, содержащий диклофенак и синтетический аналог простагландина (ПГ) мизопростол. Мизопростол доказал свою высокую эффективность в качестве средства для профилактики развития НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ. Однако его использование сопровождается побочными эффектами в виде гастралгий и диареи. В настоящее время после появления ингибиторов протонной помпы (ИПП) данный препарат практически не применяется [19, 20].

Использование ИПП в качестве протективного компонента препаратов является достаточно эффективным для защиты верхних отделов ЖКТ и хорошо переносится. Так, в клиническую практику вошли комбинации напроксен + эзомепразол и кетопрофен + омепразол. Кроме этого, в США зарегистрировано лекарство, содержащее ибупрофен + фамотидин. Существенного снижения частоты осложнений позволяет добиться 2- или 3-кратный прием комбинированных препаратов [21–23].

Наиболее значимыми побочными эффектами ИПП являются запоры и развитие гипомагниемии. Антисекреторные препараты защищают лишь верхние отделы ЖКТ, не предотвращая развитие энтеропатии. Кроме этого, длительный прием ИПП ассоциируется с повышением риска развития кишечных инфекций, негативным фармакологическим взаимодействием с рядом важных лекарств и прогрессированием остеопороза [24].

Очевидным требованием клинической практики становится появление новых методов профилактики, связанных с естественными защитными механизмами. Физиологическая система защиты слизистой состоит из 3–х основных компонентов: функциональных, гуморальных и нейрональных факторов. К функциональным факторам защиты относятся: слизисто-бикарбонатный буфер в желудке, секреция бикарбонатов в ДПК, фосфолипиды, микроциркуляция в слизистой и моторика желудка и кишечника. Эти функциональные факторы находятся под контролем гуморальных факторов: ПГ и оксида азота (NO) и нейрональных факторов, представленных капсаицин-чувствительными сенсорными нейронами.

ПГ регулируют уровень бикарбонатов в слизи, микроциркуляцию в слизистой и моторику желудка и кишечника. Именно блокадой ЦОГ-1 и нарушением синтеза ПГ обусловлено развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой при приеме НПВП.

Другим важным гуморальным регулятором цитопротекции является NO, который синтезируется тучными клетками, эпителием СО, гладкими мышцами, инфильтрирующими лейкоцитами. NO активирует синтез бикарбонатов, участвует в регуляции кровотока и моторики ЖКТ. Кроме того, NO следует отнести к числу наиболее важных факторов защиты слизистой. Блокада образования NO влияет на секреторную активность желудка за счет изменения микроциркуляции, ингибирует заживление эрозий и язв [11]. Эндогенный NO защищает NK-клетки от апоптоза, поддерживает их цитолитическую способность, способствует продукции интерферона. Активация макрофагов бактериальными токсинами приводит к увеличению синтеза NO [25, 26].

В исследованиях было продемонстрировано, что высвобождение NO способствует защите СО желудка от раздражающих веществ, стресса, повреждения при воспалении. Недавние исследования установили, что низкие дозы бактериального эндотоксина способствуют защите СО желудка за счет активации iNOS [27–29].

Основные этапы патогенеза НПВП-гастропатии сопровождаются выраженными микроциркуляторными изменениями, в т. ч. эндотелиальным повреждением и скоплением нейтрофилов, при этом воздействие NO является мощным ингибитором функционирования нейтрофилов [30, 31]. Множество эффектов NO в пищеварительной системе привело к созданию новых NO-ассоциированных НПВП (NO-НПВП), высвобождающих NO или стимулирующих его синтез в ЖКТ [32, 33].

В связи с разработкой и исследованием новых НПВП появился термин COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs), обозначающий препараты, являющиеся донорами NO, способными ингибировать ЦОГ. Основываясь на свойствах NO, было предположено, что добавление NO-высвобождающей части молекулы к действующему веществу НПВП должно уменьшать гастротоксичность препаратов [34, 35].

В экспериментальных исследованиях было установлено, что NO-высвобождающие производные НПВП действительно оказывают меньшее повреждение СО желудка и ДПК, чем их изначальные НПВП. У здоровых добровольцев эрозии желудка и ДПК развивались реже, чем в группе сравнения. NO-НПВП у здоровых добровольцев увеличивал проницаемость кишечной стенки, при этом назначавшиеся им же НПВП или плацебо не приводили к изменениям стенки кишки. NO-НПВП обладают неменьшей эффективностью по сравнению с традиционными НПВП у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности. Однако до рутинного использования препаратов этой группы еще далеко, и, скорее всего, это дело будущего [36–38].

Изучен также и другой подход к снижению риска развития осложнений противовоспалительной терапии, гастротоксичности и энтеропатии. Относительно недавно появился новый НПВП – Найзилат (амтолметин гуацил (АМГ)), его основным преимуществом является влияние на активность NO в СО пищеварительного тракта.
АМГ (Найзилат) представляет собой модификацию хорошо известного толметина, который уже более 40 лет применяется в медицинской практике. Это надежный, действенный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказанным терапевтическим потенциалом для купирования острой боли, лечения хронических ревматических заболеваний. В США толметин разрешен для использования в педиатрической практике начиная с 2-летнего возраста [39–41].

Амтолметин ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в т. ч. в очаге воспаления). При этом АМГ является уникальным препаратом – он оказывает защитное действие на гастродуоденальную СО. Амтолметин отличается от толметина наличием в молекуле ванилиновой группы, полученной в результате обработки толметина аминокислотой ванилин. Благодаря данной модификации у препарата появились выраженные гастропротективные свойства, связанные с подавлением активности ингибиторов iNOS, что приводит к существенному повышению концентрации NO в СО. В отличие от препаратов – доноров NO повышение продукции NO при приеме амтолметина происходит локально. Метаболиты препарата не обладают способностью стимулировать синтез NO. Повышение NO локально в СО желудка, а не в других тканях является преимуществом по сравнению с донорами NO, т. к. NO обладает широким спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов. Результаты экспериментальных работ показывают явный гастропротективный потенциал АМГ и дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е. антисекреторную активность [42–44].

Амтолметин стимулирует капсаициновые рецепторы, вызывая высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO. В исследованиях было показано, что за счет взаимодействия с капсаициновыми рецепторами АМГ может ингибировать секрецию соляной кислоты и увеличивать продукцию бикарбоната в желудке. Капсаицин обладает независимым от ПГ гастропротективным эффектом на слизистую желудка. Капсаициновые рецепторы, расположенные в слизистой всех отделов ЖКТ, участвуют в регуляции моторики, кровообращения и секреции соляной кислоты в СО желудка. Экспериментальные исследования показали, что амтолметин оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие, а в самой структуре препарата заложен гастропротективный эффект, компенсирующий гастротоксичность НПВП [45, 46].

Таким образом, в исследованиях были выявлены значительное увеличение активности iNOS в СО, стимуляция рецепторов капсаицина, усиление синтеза кальцитонин ген-связанного пептида, подавление перекисного окисления липидов, снижение секреции соляной кислоты и ускорение репарации эпителия. Интересными являются противовоспалительное действие, сопоставимое с действием целекоксиба и индометацина, и значимо меньшая частота побочных эффектов. Экспериментальные исследования показали, что особенностями АМГ являются низкая ульцерогенная активность и гастропротективные свойства [47–51].

Интересно сравнение нового препарата с уже существующими. В различных исследованиях сопоставляли терапевтический эффект амтолметина и диклофенака. Определено, что АМГ не уступает препарату контроля и даже превосходит его. Амтолметин демонстрирует достаточную эффективность, схожую с хорошо изученным во множестве исследований терапевтическим эффектом толметина [52].

Более интересными с клинической точки зрения являются профиль безопасности амтолметина и его переносимость, т. к. именно эти критерии послужили причиной появления новых препаратов. Для фундаментального исследования указанных свойств был проведен метаанализ 18 рандомизированных клинических исследований, включающий 780 пациентов, принимавших НПВП курсами от 4 нед. до 6 мес. В исследованиях эффективность и безопасность АМГ сравнивали с таковыми у диклофенака, толметина, индометацина, напроксена, пироксикама и ибупрофена, в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите.

Во всех исследованиях частота побочных эффектов и количество случаев преждевременного прекращения терапии были меньше в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с таковыми других НПВП, оцененных вместе, составило 0,2. Отношение шансов эрозивных изменений на фоне АМГ по сравнению с таковыми при применении других НПВП составило 0,3, а язвенных дефектов – 0,1. Общий риск развития осложнений со стороны ЖКТ при терапии АМГ был в 3 раза меньше, чем при использовании других НПВП. Всего лишь у нескольких больных, получавших АМГ, развились легкие изменения слизистой желудка: единичные геморрагии или эрозии. В то время как примерно у половины пациентов, принимавших обычные НПВП, развились эрозии и язвы верхних отделов ЖКТ [53–56].

Наиболее интересно сравнение АМГ с целекоксибом, который до недавнего времени считался стандартом гастродуоденальной переносимости среди всех современных НПВП. Исследование, проведенное на 180 пациентах с ревматоидным артритом в течение 6 мес., показало следующие результаты. Пациенты получали АМГ в дозе 1200 мг (600 мг х 2 р./сут) или целекоксиб в дозе 400 мг, причем всем до и после курса лечения проводилось контрольное эндоскопическое исследование. Эффективность терапии ревматоидного артрита оценивалась по индексу Американской коллегии ревматологов (ACR-20).

Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность на 4-й, 12-й и 24-й нед. лечения. При оценке симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя диспепсия, боли и дискомфорт в эпигастрии после 4 нед. терапии чаще регистрировались при терапии целекоксибом, чем при приеме АМГ. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность АМГ и целекоксиба. АМГ по уровню переносимости не уступал целекоксибу, причем у подавляющего большинства пациентов не отмечалось изменений СО [57].

Дополнительным преимуществом АМГ является снижение затрат на лечение. Стоимость терапии определяется не только ценой препарата, но и включает в себя стоимость диагностики и лечения побочных эффектов. Общие затраты на лечение с использованием НПВП всегда превышают затраты непосредственно на медикаменты. При оценке суммарных затрат терапия АМГ является более финансово доступной и экономически выгодной по сравнению с терапией пироксикамом, диклофенаком, толметином и индометацином [58].

Заключение и выводы

НПВП широко применяются в клинической практике, однако имеют выраженную гастротоксичность, также вызывают развитие энтеропатии.

Неоднократно предпринимались попытки уменьшить риски негативного влияния на ЖКТ. Однако селективные ингибиторы ЦОГ-2, комбинации НПВП с гастропротекторами (мизопростол, Н2-блокаторы, ИПП), NO-НПВП (CINOD) не нашли широкого применения в клинической практике. Все препараты обладают определенными недостатками, ограничивающими их терапевтическую ценность.

Амтолметин является эффективным обезболивающим и противовоспалительным средством, не уступающим по терапевтическому потенциалу толметину и другим НПВП, что доказано во множестве клинических исследований. Амтолметин обладает собственными гастропротективными свойствами, локально повышает концентрацию NO в СО ЖКТ.

Амтолметин доказанно менее гастротоксичен и ульцерогенен по сравнению с неселективными и селективными НПВП, диклофенаком, целекоксибом. Требуется продолжение исследования эффектов препарата. В самой структуре препарата заложен гастропротективный эффект, компенсирующий гастротоксичность НПВП.

Актуальные данные позволяют рекомендовать амтолметин как альтернативу традиционным НПВП.